Pour comprendre le glaucome et trouver de nouveaux traitements, la recherche explore aujourd’hui des pistes aussi nombreuses que prometteuses. Le point avec le Pr Christophe Baudouin, chef de service aux 15-20 et directeur de l’IHU FOReSIGHT pour la vision, et le Dr Juliette Buffault, ophtalmologiste aux 15-20 qui mène en parallèle recherche fondamentale et recherche clinique.
Le glaucome détruit peu à peu le nerf optique reliant l’œil au cerveau. Une destruction irréversible que les médecins tentent de freiner en agissant sur le principal facteur de risque : la pression intraoculaire. « Nous avons de nombreux moyens à notre disposition, explique le Pr Baudouin : médicaments, laser, chirurgie, et dans 70 à 75 % des cas, contrôler la pression permet de stopper l’avancée de la maladie. » Mais environ 15 % des glaucomes surviennent alors que la pression est normale, tandis que 15 % continuent d’évoluer alors même qu’elle est bien contrôlée. Pour ces patients, il n’existe pas encore de traitement capable de protéger directement le nerf optique. Mais les travaux pour y parvenir s’accélèrent.
Je fais avancer la rechercheLe trabéculum, un filtre à réparer
Pour comprendre pourquoi la pression monte, il faut regarder à l’avant de l’œil, dans l’angle formé par la cornée et l’iris. Là se trouve le trabéculum, un tissu filtrant par lequel s’évacue l’humeur aqueuse, le liquide transparent qui circule en permanence dans l’œil.
« On peut l’imaginer comme un maillage que ses cellules remodèlent sans cesse pour le rendre plus ou moins perméable selon la pression, schématise le Dr Buffault. Mais, dans le glaucome, les cellules meurent plus vite. Le maillage se rigidifie, le liquide s’évacue mal et la pression grimpe. »
Longtemps délaissé par la recherche, ce filtre suscite aujourd’hui un intérêt croissant. Pendant sa thèse, le Dr Buffault a contribué à mettre au point un modèle pour l’étudier sur du tissu humain, à partir des greffes de cornée. En effet, lors de l’opération, le chirurgien n’utilise que la partie centrale du greffon alors que l’anneau qui l’entoure contient du trabéculum, conservé vivant avec la cornée. Les chercheurs le récupèrent donc et le traitent avec une substance qui provoque des altérations comparables à celles du glaucome. Ils disposent ainsi d’un trabéculum humain « malade », qu’ils peuvent observer et sur lequel ils peuvent tester des traitements, sans passer par l’animal. Ce modèle a notamment servi à étudier les inhibiteurs de ROCK, une famille de collyres qui agit directement sur le trabéculum pour faciliter l’écoulement du liquide.
Il aide aussi à décrypter la trabéculoplastie sélective au laser, ou SLT. Réalisée en consultation, cette technique consiste à envoyer de brèves impulsions laser sur le trabéculum pour faire baisser la pression. De plus en plus souvent utilisée en première intention, elle garde pourtant une part de mystère. « On sait qu’elle est efficace et sûre, mais on ne sait toujours pas exactement comment elle fonctionne, reconnaît le Dr Buffault. Pour le découvrir, nous avons analysé, grâce au soutien de la Fondation 15-20 pour la vision, l’ARN de trabéculums traités au laser et observé ce que celui-ci déclenche dans les cellules. Les résultats, bientôt publiés, ouvrent la voie à une SLT plus performante ou à des médicaments qui agiraient de la même façon. »
Plus lointaine, une autre piste vise à repeupler le trabéculum avec des cellules fabriquées en laboratoire à partir de cellules souches. Injectées dans le filtre, elles pourraient le remettre en état de marche et faire redescendre la pression mais cette approche n’a pas encore été testée chez l’homme.
Protéger le nerf optique
L’autre grand enjeu de la recherche est de protéger le nerf lui-même. « Il faut voir le nerf optique comme un gros fil électrique fait de micro-fils », décrit le Pr Baudouin. Ces micro-fils, ce sont les fibres nerveuses. Pour quitter l’œil, elles traversent sa paroi par un passage étroit, le canal scléral. C’est leur point faible : quand la pression dans l’œil est trop forte, elle écrase les fibres, jusqu’à les détruire. Elle comprime aussi les petits vaisseaux qui nourrissent le nerf, privant celui-ci d’une partie de son apport en sang. À ces deux mécanismes s’ajoute l’inflammation : « quand on reproduit un glaucome chez l’animal, la première chose que l’on voit au niveau du nerf, c’est l’activation des cellules inflammatoires », poursuit le Pr Baudouin.
Chacun de ces mécanismes ouvre une piste de traitement. Les chercheurs travaillent notamment sur des molécules capables de protéger les cellules nerveuses : c’est ce qu’on appelle la neuroprotection. Des dizaines, voire des centaines de molécules protectrices ont ainsi été testées avec succès chez l’animal mais aujourd’hui, rien n’est prouvé chez l’homme.
« Les essais se heurtent à deux obstacles, justifie le Pr Baudouin. La maladie évolue lentement, ce qui rend l’effet d’un traitement difficile à mesurer. Et il est exclu, pour des raisons éthiques, de priver un patient du traitement qui contrôle sa pression. Les essais ne peuvent donc porter que sur les cas où la maladie progresse malgré une pression contrôlée. »
Une candidate fait pourtant naître un espoir sérieux : la vitamine B3, ou nicotinamide. Un grand essai clinique est en cours pour confirmer des premiers résultats encourageants. S’il est concluant, les 15-20 lanceront leurs propres études.
Le Dr Buffault a étudié cette vitamine à l’université Columbia de New York. Son action passe par les mitochondries, les centrales énergétiques des cellules. « Lorsqu’elles fonctionnent mal, les cellules produisent moins d’énergie et subissent un stress oxydant, autrement dit une accumulation de substances qui les abîment, explique-t-elle. Elles résistent alors moins et meurent plus facilement.
La vitamine B3 vient relancer cette production d’énergie. » Déjà connue pour protéger la rétine dans le glaucome, elle semble donc aussi agir sur le trabéculum : chez la souris, associée à une autre molécule, le pyruvate, elle a rétabli le bon fonctionnement des mitochondries des cellules du filtre. « Un traitement à double action, c’est toujours intéressant », s’enthousiasme le Dr Buffault. Ces travaux sont en cours de publication.
Observer la maladie de plus près
Pour suivre ces mécanismes directement dans l’œil des malades, les chercheurs s’appuient sur l’imagerie du Centre d’investigation clinique.
« Nous avons depuis peu accès à des technologies uniques au monde qui permettent de voir quasiment une à une les fibres du nerf optique », se félicite le Pr Baudouin.
Jusqu’ici, on savait constater que le nerf s’abîmait, sans pouvoir en suivre précisément les étapes. Ces appareils repèrent aussi les cellules inflammatoires évoquées plus haut : c’est l’objet du projet RetiON, retenu en juin dernier par l’IHU FOReSIGHT pour la vision.
Le laser doppler holographique, mis au point par Michael Atlan, mesure quant à lui la circulation du sang dans les vaisseaux qui entourent le nerf optique. « Il nous ouvre le versant vasculaire de la maladie. Il aide à comprendre les glaucomes à pression normale, ou pourquoi, à pression égale, la maladie progresse plus vite chez certains », détaille le Dr Buffault.
De nouveaux microscopes, encore en développement, donneraient par ailleurs accès aux cellules du trabéculum directement chez les patients, pour voir comment elles réagissent aux traitements comme au laser.
Réparer, reconnecter
Reste l’objectif ultime : régénérer le nerf optique et donc récupérer la vision perdue. « Aujourd’hui, on ne sait le faire dans aucune maladie neurologique », rappelle le Pr Baudouin. Le principal obstacle n’est pas tant la croissance des fibres que leur reconnexion. « On sait à peu près faire repousser les nerfs, explique le Dr Buffault. Mais il faut ensuite que le nerf aille jusqu’au cerveau. C’est une route très compliquée, et c’est l’étape qui bloque le plus aujourd’hui. » C’est tout l’enjeu du projet RECONNECT, mené par plusieurs équipes de l’Institut de la Vision.
Enfin, la thérapie génique ouvre une autre perspective. « Dans le glaucome il existe une prédisposition familiale, mais, dans la grande majorité des cas, pas de gène défaillant transmis de parent à enfant : seuls 4 à 5 % des glaucomes sont liés à un gène identifié », résume le Pr Baudouin. L’idée n’est donc pas de réparer une anomalie héréditaire mais d’apporter au nerf un gène qui le protège ou l’aide à se régénérer, un principe déjà à l’essai dans d’autres maladies de l’œil. Le Dr Buffault se montre confiante :
« On a un potentiel de récupération visuelle qu’on n’aurait pas imaginé il y a encore cinq ans. »